《自然·免疫学》：有内鬼！耶鲁团队发现血液中存在抑制其它CD8+T细胞抗癌能力的特殊CD8+T细胞亚群

近日，耶鲁大学研究团队就在Nature Immunology期刊发表了最新研究成果[1]，基于对黑色素瘤的研究，揭示了人体内存在一类以表达杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）为特征，虽然属于被抗原激活的肿瘤反应性T细胞，但却会通过针对其它CD8⁺T细胞，抑制抗肿瘤免疫的循环CD8⁺调节性T细胞，这种枪口对着自己人的内鬼可真是罪大恶极啊。

论文首页截图

耶鲁大学团队的本次研究，基于对17名接受免疫治疗的黑色素瘤患者肿瘤组织及外周血样本分析进行，研究者们结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与T细胞受体（TCR）测序来分析样本中的T细胞，而后再借助基因集富集分析（GSEA），评估外周血中哪些T细胞属于肿瘤反应性T细胞。初步筛选结果表明，属于肿瘤反应性的T细胞基本都是CD8⁺T细胞，且TCR库能够与肿瘤组织中的同类们对上号，是经克隆扩增而来的。

再进一步根据反应状态细分时，研究者们注意到循环肿瘤反应性T细胞普遍存在多个NK细胞相关基因（如NKG7, KLRD1），以及KIR蛋白家族编码基因的高表达。基因表达决定细胞功能的道理大家都懂，且2022年登上《科学》的一项研究发现，人体内具有免疫调节功能的一部分CD8⁺T细胞也会表达KIR蛋白[2]。虽然在自身免疫病场景中，存在这种CD8+T细胞可能是抑制异常自身免疫反应的好事儿，但换到癌症患者身上，影响可就完全不同了。

黑色素瘤患者外周血内存在大量KIR⁺CD8⁺T细胞

在比对关键基因和蛋白质表达状态后，研究者们证实这部分肿瘤反应性的循环KIR⁺CD8⁺T细胞，与此前研究描述的CD8⁺调节性T细胞确实高度相似，且在共培养实验中会专门抑制其它肿瘤反应性CD8⁺T细胞的功能（降低其占比），却不影响CD4⁺T细胞。

而在配对的肿瘤组织样本中，也能找到与外周血中基因特征高度一致，但尚未因抗原慢性刺激进入耗竭状态的KIR+CD8+T细胞，它们可能会在肿瘤微环境内发挥免疫抑制作用。研究者们又基于患者肿瘤新抗原数据构建了肿瘤相关抗原肽库，通过TCR转导细胞系，证实KIR+CD8+T细胞存在肿瘤抗原特异性，即能够被来自肿瘤的抗原激活。

既然KIR+CD8+T细胞会抑制真正参与抗癌的CD8⁺T细胞功能，那它们的存在就应该不利于患者预后，研究者们也用黑色素瘤患者生存数据证实了这一点：外周血中KIR⁺CD8⁺T细胞频率高的患者，三年总生存（OS）率显著偏低，且在免疫治疗耐药患者中尤为明显，因此可通过检测KIR⁺CD8⁺T细胞频率预测患者预后（AUC值在未接受免疫治疗患者中超过0.85），而KIR+CD8+T细胞也可能是导致免疫治疗耐药的关键，值得进一步研究探索。

KIR⁺CD8⁺T细胞频率较高与患者不良预后相关

参考文献：

[1]Lu B Y, Lucca L E, Lewis W, et al. Circulating tumor-reactive KIR⁺CD8⁺ T cells suppress anti-tumor immunity in patients with melanoma[J]. Nature Immunology, 2024.

[2]Li J, Zaslavsky M, Su Y, et al. KIR⁺ CD8⁺ T cells suppress pathogenic T cells and are active in autoimmune diseases and COVID-19[J]. Science, 2022, 376(6590): eabi9591.